क्या मैक्रोफेज मेटाबोलिज्म को फिर से चालू करने से टीबी का इलाज कम हो सकता है?

में एक नए अध्ययन में प्रकृति संचारभारत भर के शोधकर्ताओं ने सुझाव दिया है कि बैक्टीरिया को मात देने की कुंजी, माइकोबैक्टेरियम ट्यूबरक्यूलोसिस (एमटीबी), नई एंटीबायोटिक दवाओं में नहीं बल्कि मेजबान मैक्रोफेज के चयापचय को फिर से सक्रिय करने में निहित हो सकता है, जो संभावित रूप से छोटी और अधिक प्रभावी एंटी-टीबी उपचारों का मार्ग प्रशस्त कर सकता है।

ऑक्सीडेटिव तनाव

मैक्रोफेज रोगाणुओं को मारने के लिए कई रणनीतियों का उपयोग करते हैं, जिसमें अस्थिर अणुओं के रूप में ऑक्सीडेटिव तनाव का विस्फोट भी शामिल है जो सेलुलर घटकों को नुकसान पहुंचा सकता है। भारतीय विज्ञान संस्थान, बेंगलुरु में संक्रामक रोग अनुसंधान केंद्र के अमित सिंह और अध्ययन के संबंधित लेखक ने कहा कि उन्होंने पहले मैक्रोफेज के अंदर बढ़ने वाली एमटीबी कोशिकाओं के बीच आश्चर्यजनक चयापचय अंतर देखा था। विशेष रूप से, ऑक्सीडेटिव तनाव का मुकाबला करने की अधिक क्षमता वाले बैक्टीरिया कमजोर सुरक्षा वाले बैक्टीरिया की तुलना में अधिक दवा-सहिष्णु थे।

डॉ. सिंह ने कहा, “हमने इस घटना को तभी देखा जब बैक्टीरिया ने मैक्रोफेज पर आक्रमण किया, जिससे हमें संदेह हुआ कि मैक्रोफेज-विशिष्ट तंत्र एमटीबी के चयापचय राज्यों को आकार दे रहे थे।”

शोधकर्ताओं ने फ्लोरोसेंट सेंसर ले जाने के लिए इंजीनियर किए गए एमटीबी के साथ माउस मैक्रोफेज को संक्रमित किया: जब बैक्टीरिया अधिक ऑक्सीकृत हो गए तो इसका रीडआउट बढ़ गया और जब वे अधिक कम हो गए तो गिर गया। जब उन्होंने दो एमटीबी आबादी वाले मैक्रोफेज के जीन गतिविधि पैटर्न की तुलना की, तो उन्होंने एक पैटर्न नोट किया। कम एमटीबी वाले मैक्रोफेज ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण (ओएक्सपीएचओएस) पर निर्भर थे, एक प्रक्रिया जिसके द्वारा माइटोकॉन्ड्रिया ऑक्सीजन का उपयोग करके ऊर्जा उत्पन्न करते हैं। दूसरी ओर, ऑक्सीकृत एमटीबी वाले मैक्रोफेज में ग्लाइकोलाइसिस अधिक था, एक वैकल्पिक मार्ग जो ग्लूकोज को तोड़कर ऊर्जा उत्पन्न करता है।

शोधकर्ताओं ने कहा कि इन विशिष्ट चयापचय स्थितियों ने प्रभावित किया कि एमटीबी ने दवा-संवेदनशील और दवा-प्रतिरोधी टीबी दोनों के खिलाफ एंटीबायोटिक दवाओं को कितनी अच्छी तरह सहन किया।

डॉ. सिंह के शब्दों में: “ग्लाइकोलाइटिक रूप से संचालित मैक्रोफेज कमजोर माइटोकॉन्ड्रिया को आश्रय देते हैं और उच्च ऑक्सीडेटिव तनाव का अनुभव करते हैं, जिससे बैक्टीरिया अधिक ऑक्सीकृत हो जाते हैं और एंटी-टीबी दवाओं के प्रति संवेदनशील हो जाते हैं। इसके विपरीत, ओएक्सपीओएसओएस-संचालित मैक्रोफेज के भीतर बैक्टीरिया … ऑक्सीडेटिव तनाव को बेहतर ढंग से बेअसर कर सकते हैं, जिससे वे दवाओं को अधिक प्रभावी ढंग से सहन कर सकते हैं।”

सिंह की प्रयोगशाला में पूर्व पीएचडी विद्वान और अध्ययन के पहले लेखक विकास यादव ने कहा, “असंक्रमित मैक्रोफेज को संक्रमित कोशिकाओं से संकेतों द्वारा चयापचय रूप से पुन: प्रोग्राम किया गया था, जिससे पता चलता है कि संक्रमण केवल संक्रमित कोशिकाओं को ही नहीं, बल्कि पूरे सूक्ष्म वातावरण को फिर से आकार देता है।”

एक प्रमुख खिलाड़ी

टीम ने एक नियामक अणु की भी पहचान की जो मैक्रोफेज चयापचय को बैक्टीरिया के अस्तित्व से जोड़ता है। कम, दवा-सहिष्णु एमटीबी को आश्रय देने वाले मैक्रोफेज ने एनआरएफ 2 के उच्च स्तर को व्यक्त किया, एक प्रोटीन जो एंटीऑक्सिडेंट प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा देता है। जब शोधकर्ताओं ने एनआरएफ2 को बाधित किया, तो ऑक्सीडेटिव तनाव बढ़ गया और मैक्रोफेज ग्लाइकोलाइसिस की ओर स्थानांतरित हो गए। इस चयापचय परिवर्तन ने पहले से सहिष्णु बैक्टीरिया को आइसोनियाज़िड, एक फ्रंटलाइन एंटी-टीबी दवा के प्रति अधिक संवेदनशील बना दिया है।

डॉ. यादव ने कहा, “हमें यह जानकर आश्चर्य हुआ कि एनआरएफ2, जो आमतौर पर मेजबान कोशिकाओं के लिए सुरक्षात्मक है, वास्तव में उच्च ओएक्सपीओएसओएस और कम ऑक्सीडेटिव तनाव स्थितियों को बनाए रखते हुए, एमटीबी के लिए दवा-सहिष्णु क्षेत्र का समर्थन करता है।”

सीएसआईआर-सेंटर फॉर सेल्युलर एंड मॉलिक्यूलर बायोलॉजी, हैदराबाद के वरिष्ठ प्रधान वैज्ञानिक रघुनंद आर. तिरुमलाई के अनुसार, जो अध्ययन में शामिल नहीं थे, निष्कर्ष इस संभावना को बढ़ाते हैं कि एमटीबी एंटीबायोटिक उपचार से बचने के लिए एनआरएफ 2 स्तरों को सक्रिय रूप से हेरफेर कर सकता है। उन्होंने कहा कि इसमें शामिल जीवाणु कारकों की पहचान करना भविष्य की जांच के लिए एक महत्वपूर्ण दिशा हो सकती है।

पुरानी दवा, नई भूमिका

जब शोधकर्ताओं ने OXPHOS को दबा दिया, तो ऑक्सीडेटिव तनाव बढ़ गया, मैक्रोफेज ग्लाइकोलाइसिस की ओर स्थानांतरित हो गए, और एमटीबी एंटीबायोटिक दवाओं के प्रति अधिक संवेदनशील हो गए। दूसरी ओर, ओएक्सपीओएसओएस के पक्ष में रहने वाली स्थितियों ने कम स्थिति का समर्थन किया और एमटीबी को दवाओं को बेहतर ढंग से सहन करने की अनुमति दी, जिससे पता चला कि मेजबान सेल चयापचय ने दवा प्रतिक्रिया को सीधे कैसे प्रभावित किया।

शोधकर्ताओं ने मौजूदा दवाओं की भी तलाश की जो एमटीबी-संक्रमित मैक्रोफेज को ग्लाइकोलाइसिस की ओर ले जा सकें। इससे उन्हें मेक्लिज़िन मिला, जो एक ओवर-द-काउंटर दवा है जिसका व्यापक रूप से मतली और मोशन सिकनेस के इलाज के लिए उपयोग किया जाता है। मेक्लिज़िन को लंबे समय से स्तनधारी कोशिकाओं को ओएक्सपीओएसओएस से ग्लाइकोलाइसिस में पुनर्निर्देशित करने के लिए जाना जाता है और इसका एक अच्छा सुरक्षा रिकॉर्ड है। संक्रमित मैक्रोफेज में, टीम ने बताया, मेक्लिज़िन ने ऑक्सीडेटिव तनाव और ग्लाइकोलाइटिक गतिविधि को बढ़ाया। इसने एमटीबी की फ्रंटलाइन एंटी-टीबी दवाओं के प्रति सहनशीलता को भी नाटकीय रूप से कम कर दिया, जिसमें हानिकारक दवा-दवा परस्पर क्रिया का कोई संकेत नहीं था।

मानव टीबी को प्रतिबिंबित करने वाले एक माउस मॉडल में, आइसोनियाज़िड और मेक्लिज़िन के साथ संयुक्त उपचार से बैक्टीरिया भार में 20 गुना अतिरिक्त कमी आई।

डॉ. तिरुमलाई ने कहा, “यह अवलोकन अतिरिक्त मेजबान-लक्ष्यित यौगिकों की पहचान करने के रास्ते खोलता है जिनमें मैक्रोफेज चयापचय को दवा के प्रति संवेदनशील स्थिति में बदलने की क्षमता होती है, और पारंपरिक एंटी-टीबी दवाओं के साथ तालमेल बिठा सकता है जो बैक्टीरिया को लक्षित करते हैं।”

मेक्लिज़िन-उपचारित जानवरों के फेफड़ों में ऊतक पुनर्प्राप्ति के लक्षण दिखाई दिए, जो इसकी व्यापक चिकित्सीय क्षमता को रेखांकित करता है। डॉ. सिंह ने इस बात पर जोर दिया कि यह खोज महत्वपूर्ण है क्योंकि टीबी से बचे कम से कम आधे लोग अभी भी फेफड़ों की स्थायी क्षति और बिगड़ा हुआ फेफड़ों के कार्य से पीड़ित हैं।

डॉ. सिंह ने कहा, “उपचार की प्रभावकारिता में सुधार के अलावा, मेक्लिज़िन सहित एक दवा संयोजन प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय कर सकता है, टीबी गुहा के उपचार को बढ़ावा दे सकता है और फेफड़ों के कार्य को बहाल कर सकता है।”

अगली चुनौती

मेजबान-निर्देशित थेरेपी जैसे मेक्लिज़िन बैक्टीरिया पर सीधे हमला किए बिना, एंटीबायोटिक प्रतिरोध के जोखिम को दरकिनार करते हुए मेजबान सुरक्षा को बढ़ावा देती है। फ़रीदाबाद में ट्रांसलेशनल हेल्थ साइंस एंड टेक्नोलॉजी इंस्टीट्यूट के निशिथ अग्रवाल और एक स्वतंत्र शोधकर्ता ने कहा, “एमटीबी में रोगाणुरोधी प्रतिरोध की बढ़ती घटनाओं को देखते हुए, इस तरह की थेरेपी अपने प्रभाव को बढ़ाकर या दवा की उपलब्धता को बढ़ाकर सहायक टीबी विरोधी थेरेपी के रूप में अपेक्षाकृत आशाजनक दृष्टिकोण प्रदान करती है।”

शोधकर्ताओं के अनुसार, अगली चुनौती यह समझना है कि कैसे मेक्लिज़िन को मौजूदा उपचारों के साथ सुरक्षित रूप से जोड़ा जा सकता है ताकि बैक्टीरिया की निकासी को अधिकतम किया जा सके और साइड इफेक्ट के बिना पुनरावृत्ति को रोका जा सके। क्योंकि मेक्लिज़िन रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करता है, यह एंटी-टीबी दवाओं की प्रभावशीलता को भी बढ़ा सकता है जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में चिकित्सीय स्तर तक पहुंचने के लिए संघर्ष करते हैं।

यदि मनुष्यों में नैदानिक ​​​​अध्ययन यह पुष्टि करते हैं कि मेक्लिज़िन उपचार की अवधि को कम कर सकता है, तो डॉ. सिंह ने कहा, यह रोगी के पालन में सुधार कर सकता है, संचरण को कम कर सकता है और दवा प्रतिरोध में वृद्धि को रोकने में मदद कर सकता है।

श्वेता योगी एक स्वतंत्र विज्ञान लेखिका हैं।