1 मई को, अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) अनुमत के रोगियों के लिए दवा वेपडेजेस्ट्रेंट ईएसआर1-उत्परिवर्तित, ईआर-पॉजिटिव, और एचईआर2-नेगेटिव उन्नत स्तन कैंसर। यह दुनिया की पहली थेरेपी है जिसे FDA – जिसका दुनिया भर में कई दवा नियामक अनुसरण करते हैं – ने मंजूरी दे दी है जो PROTAC तकनीक पर आधारित है।
यह अनुमोदन कोशिकाओं से हानिकारक प्रोटीन को हटाने के लिए डिज़ाइन की गई दवाओं के लिए मार्ग प्रशस्त करता है, न कि उन्हें अवरुद्ध करने के लिए। यह एक प्रगति है क्योंकि PROTACs उन बीमारियों के इलाज में आने वाली बाधाओं को दूर कर सकता है जिनमें अब तक ‘असुविधाजनक’ प्रोटीन शामिल थे। शोधकर्ता दो दशकों से अधिक समय से इस तकनीक को विकसित कर रहे हैं।
PROTACs कैसे काम करते हैं
‘प्रोटैक’ का मतलब प्रोटियोलिसिस-टारगेटिंग काइमेरा है, जो एक प्रकार का अणु है। इन अणुओं को कोशिका से विशिष्ट प्रोटीन को हटाने के लिए डिज़ाइन किया गया है। PROTAC के दो सिरे होते हैं: एक लक्ष्य प्रोटीन से जुड़ता है और दूसरा E3 लिगेज से जुड़ता है, जो कोशिका की प्रोटीन क्षरण प्रक्रिया में शामिल एक एंजाइम है। इन घटकों को एक साथ लाकर, PROTAC कोशिका द्वारा लक्ष्य प्रोटीन को ख़राब कर देता है। इसे लक्षित प्रोटीन क्षरण कहा जाता है।
पारंपरिक दवाएं प्रोटीन से इस तरह बंध कर काम करती हैं कि उसे शरीर में कुछ भूमिकाएं निभाने से रोकती हैं। इसका मतलब है कि दवाओं या एंटीबॉडी को अक्सर शरीर में लंबे समय तक मौजूद रहने की आवश्यकता होती है। PROTACs हालांकि उत्प्रेरक की तरह कार्य करते हैं: जबकि वे जिन प्रोटीनों को लक्षित करते हैं वे अंततः नष्ट हो जाते हैं, वे स्वयं नष्ट नहीं होते हैं। एक गिरावट प्रक्रिया को शुरू करने के बाद, PROTAC खुद को अलग कर सकता है और उसी प्रोटीन के दूसरे उदाहरण के साथ इसे दोहरा सकता है।
यह तंत्र एक PROTAC अणु को कई बार कार्य करने की अनुमति देता है। क्योंकि PROTACs कोशिका से संपूर्ण प्रोटीन को हटा देते हैं, वे प्रोटीन द्वारा निभाई जाने वाली अन्य भूमिकाओं को भी बाधित कर सकते हैं, जैसे कि अन्य प्रोटीन की गतिविधि को नियंत्रित करना। हालाँकि, पारंपरिक दवाएँ आमतौर पर प्रोटीन की केवल एक विशिष्ट गतिविधि को रोकती हैं।
परीक्षणों के लिए प्रारंभिक अनुसंधान
2001 में, येल विश्वविद्यालय और कैल्टेक में दो शोध समूह, प्रथम बार प्रदर्शित किया गया लक्षित प्रोटीन क्षरण। उन्होंने दिखाया कि एक विशेष अणु कोशिका की क्षरण मशीनरी में लक्ष्य प्रोटीन को भर्ती करने में सक्षम था। यह अणु PROTACs का अग्रदूत था। 2003 में, ए अनुवर्ती अध्ययन उन्हीं समूहों द्वारा पाया गया कि एक ही अणु स्तन और प्रोस्टेट कैंसर से संबंधित प्रोटीन को ख़राब करने के लिए कोशिकाओं के अंदर काम कर सकता है।
इस स्तर पर, ये अणु मुख्य रूप से अनुसंधान उपकरण थे और दवाओं के रूप में उपयोग के लिए उपयुक्त नहीं थे। अन्य गुणों के अलावा, वे बड़े, अस्थिर और खराब औषधीय गुण वाले थे। लेकिन शोधकर्ताओं ने 2010 के दशक में तेजी से प्रगति की: उन्होंने अणुओं के डिजाइन में सुधार किया और अन्य परिवर्तनों के साथ PROTAC, लक्ष्य प्रोटीन और E3 लिगेज के बीच बातचीत को स्थिर किया। प्रगति से बेहतर चयनात्मकता और एक अच्छी दवा के लिए उपयुक्त अन्य गुणों वाले अणु प्राप्त हुए।
2019 में, यूएस-आधारित जैव प्रौद्योगिकी कंपनी अरविनास द्वारा विकसित एक PROTAC, बावडेगलुटामाइड, मानव परीक्षण में प्रवेश करने वाली अपनी तरह की पहली दवा बन गई। बावडेगलुटामाइड को मेटास्टैटिक, कैस्ट्रेशन-प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर के रोगियों के लिए डिज़ाइन किया गया था।
लगभग उसी समय, शोधकर्ता वेपडेजेस्ट्रेंट विकसित कर रहे थे – जिसे अर्विनास और फाइजर द्वारा विकसित किया गया था – एक एस्ट्रोजन रिसेप्टर डिग्रेडर के रूप में। वेपडेजेस्ट्रेंट ने प्रारंभिक चरण के परीक्षणों के माध्यम से प्रगति की और उन्नत स्तन कैंसर वाले रोगियों को शामिल करते हुए चरण 3 का परीक्षण शुरू किया। 2025 तक, दवा ने अंतिम चरण का परीक्षण भी पूरा कर लिया था, इसके डेवलपर्स ने नियामक समीक्षा के लिए एफडीए को डेटा जमा कर दिया था।
एफडीए की मंजूरी से दवा के विकास की प्रारंभिक अवधारणा से अनुमोदन तक की समय-सीमा केवल दो दशकों से अधिक हो गई है।
क्षमता और सीमाएँ
वेपडेजेस्ट्रेंट के लिए अनुमोदन पर आधारित था चरण 3 परीक्षण के परिणाम इसमें 624 मरीज़ों को नामांकित किया गया था जिनका इलाज पहले सीडीके4/6 अवरोधकों और एंडोक्राइन थेरेपी – देखभाल के वर्तमान मानक – से किया गया था।
270 रोगियों में से ईएसआर1-उत्परिवर्तित ट्यूमर, उपचार के दौरान कैंसर को नियंत्रण में रखने की सामान्य अवधि वेपडेजेस्ट्रेंट से उपचारित लोगों के लिए पांच महीने थी, जबकि फुलवेस्ट्रेंट प्राप्त करने वाले रोगियों के लिए यह अवधि 2.1 महीने थी, जो कि एक स्थापित मानक उपचार है।
वेपडेजेस्ट्रेंट के साथ रिपोर्ट किए गए अधिकांश दुष्प्रभाव निम्न श्रेणी के थे, जिनमें मस्कुलोस्केलेटल दर्द, थकान, मतली, कब्ज और कम भूख, साथ ही यकृत से संबंधित एंजाइमों में परिवर्तन (जो अपने आप ठीक हो जाते हैं) और हृदय ताल (उदाहरण के लिए ईसीजी में मामूली असामान्यताएं) शामिल थे।
वेपडेजेस्ट्रेंट एस्ट्रोजेन रिसेप्टर को लक्षित करके काम करता है, जो कई स्तन कैंसर का एक महत्वपूर्ण चालक है। में उत्परिवर्तन वाले रोगियों में ईएसआर1 जीन, रिसेप्टर हार्मोन थेरेपी के बावजूद सक्रिय रह सकता है, जिससे कैंसर उपचार का विरोध कर सकता है। वेपडेजेस्ट्रेंट रिसेप्टर को पूरी तरह से नष्ट कर देता है, जिससे स्तन कैंसर के कुछ उन्नत रूपों वाले रोगियों को एक नई आशा मिलती है। दवा को दिन में एक बार मौखिक रूप से लिया जाता है, जो फुलवेस्ट्रेंट की तुलना में अधिक सुविधाजनक है, जिसके लिए इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन की आवश्यकता होती है।
रोगों से जुड़े कई प्रोटीनों की सतह पर उपयुक्त बिंदुओं का अभाव होता है, जहां एक पारंपरिक अवरोधक बंध सकता है, जिससे प्रोटीन निष्क्रिय हो जाता है। हालाँकि, PROTACs को E3 लिगेज के संपर्क में लाने के लिए पर्याप्त प्रोटीन से जुड़ने की आवश्यकता होती है। इस प्रकार, PROTACs उन प्रोटीनों को भी लक्षित करने में सक्षम हो सकते हैं जिन्हें पहले इलाज करना मुश्किल माना जाता था। और क्योंकि एक PROTAC अणु एक प्रोटीन की कई प्रतियों को ख़राब कर सकता है, ये दवाएं पारंपरिक अवरोधकों की तुलना में कम खुराक पर प्रभावी ढंग से काम कर सकती हैं।
इन संभावित क्षमताओं के कारण ही PROTAC विकास पाइपलाइन आज इतनी व्यापक है। अब तक, 40 से अधिक PROTAC उम्मीदवारों ने विभिन्न रोग क्षेत्रों में 200 से अधिक प्रोटीनों को लक्षित करते हुए नैदानिक परीक्षणों में प्रवेश किया है। जबकि मुख्य फोकस अभी भी कैंसर है, शोधकर्ता न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों, सूजन की स्थिति और मांसपेशी विकारों पर भी अधिक ध्यान दे रहे हैं, जहां असामान्य या गलत तरीके से मुड़े हुए प्रोटीन बीमारी में योगदान करते हैं।
चुनौतियों पर काबू पाना है
अभी भी कई चुनौतियों से पार पाना बाकी है। PROTAC अणु आम तौर पर पारंपरिक छोटे-अणु दवाओं की तुलना में बड़े और अधिक संरचनात्मक रूप से जटिल होते हैं, जिन्हें आम तौर पर रोगी द्वारा गोली निगलने के बाद आंत की दीवार और रक्तप्रवाह से गुजरने के लिए पर्याप्त कॉम्पैक्ट बनाया जाता है। लेकिन चूँकि PROTACs भारी होते हैं, इसलिए उन्हें शरीर के लिए अवशोषित करना और विभिन्न ऊतकों में कुशलतापूर्वक वितरित करना कठिन हो सकता है।
एकाग्रता के साथ उनकी गतिविधि भी भिन्न हो सकती है। बहुत उच्च स्तर पर, PROTACs दोनों को एक ही परिसर में एक साथ लाने के बजाय लक्ष्य प्रोटीन या E3 लिगेज से अलग-अलग बंधना शुरू कर सकते हैं। परिणामस्वरूप, कम उत्पादक अंतःक्रियाएं होती हैं और दवा विरोधाभासी रूप से कम प्रभावी हो सकती है।
अधिकांश वर्तमान PROTACs भी मुख्य रूप से केवल दो E3 लिगेज पर निर्भर करते हैं, जबकि मानव कोशिकाएं 600 से अधिक होती हैं। इसलिए वैज्ञानिक भर्ती किए जा सकने वाले लिगेज की संख्या का विस्तार करने की कोशिश कर रहे हैं, जिससे ऊतक विशिष्टता में सुधार हो सकता है और दुष्प्रभाव कम हो सकते हैं।
प्रतिरोध तंत्र समय के साथ भी उभर सकता है। उदाहरण के लिए, कैंसर कोशिकाएं उत्परिवर्तन विकसित कर सकती हैं जो सेलुलर मशीनरी को बदल देती हैं जिस पर PROTACs प्रोटीन को नष्ट करने के लिए भरोसा करते हैं, या स्वयं E3 लिगेज की उपलब्धता को कम कर देते हैं, जिससे दवाएं कम प्रभावी हो जाती हैं।
वेपडेजेस्ट्रेंट के लिए एफडीए की मंजूरी एक व्यवहार्य नैदानिक दृष्टिकोण के रूप में लक्षित प्रोटीन क्षरण का संकेत देती है। साथ ही, यह क्षेत्र अभी भी विकसित हो रहा है, और अधिकांश PROTAC-आधारित दवाएं अभी भी नैदानिक परीक्षणों से गुजर रही हैं। आगे का अध्ययन यह निर्धारित करेगा कि इस नए चिकित्सीय मार्ग को कितने व्यापक रूप से लागू किया जा सकता है और यह विभिन्न रोगी आबादी में दीर्घकालिक सुरक्षा और वास्तविक दुनिया की प्रभावशीलता सहित विभिन्न बीमारियों में मौजूदा उपचारों के सापेक्ष कैसा प्रदर्शन करेगा।
मंजीरा गौरवरम ने आरएनए जैव रसायन में पीएचडी की है और एक स्वतंत्र विज्ञान लेखक के रूप में काम करती हैं।
प्रकाशित – 07 जुलाई, 2026 09:00 पूर्वाह्न IST
